Kirjeldus

Tehnilised parameetrid

Sissejuhatus

raws

product-1400-1400

Toodete kirjeldus

### Eksemestaani/aromasiini API süstemaatiline analüüs

Exemestane (kaubanimi aromasiin) on väga tõhus ja selektiivne kolmanda põlvkonna aromataasi inhibiitor, mida kasutatakse peamiselt hormoonist sõltuva rinnavähi raviks menopausijärgsetel naistel. Steroidühendina blokeerib see östrogeeni sünteesi, seondudes pöördumatult aromataasiga, pärssides seeläbi tuumori kasvu. Järgnevalt on esitatud Exemestane API süstemaatiline analüüs keemiliste omaduste, farmakoloogiliste omaduste, tootmisprotsessi, kvaliteedikontrolli, rakendusalade ja turuväljavaadete aspektidest.

#### 1. Keemilised omadused ja põhiteave

1. ** keemiline struktuur **

- Exemestane keemiline nimi on ** 6- metyylenandrosta -1, 4- diene -3, {17- dione ** (6- metyylenandrosta -1, 4- diene -3, 17- Dione), mis on androstaani derivaat.

- molekulaarne valem: ** C20H24O2 **

- molekulmass: ** 296,4 g/mol **

- CASi number: ** [107868-30-4] **

2. ** Füüsilised omadused **

- Välimus: valge kuni valge kristalne pulber.

- sulamispunkt: umbes 195-198 kraad.

- lahustuvus: peaaegu lahustumatu vees, kergesti lahustuv kloroformis ja dimetüülsulfoksiidis (DMSO), pisut lahustuv etanoolis ja metanoolis.

-Stabiilsus: valguse ja niiskuse tundlik, tuleb pitseerida ja hoida valgusest eemal ning pikaajaliseks ladustamiseks on vaja madala temperatuuriga kuiv keskkond.

3. ** Sünteetilised eellased ja vaheühendid **

- Exemestaani sünteesi peamised vaheühendid hõlmavad ** androstenedione (AD) ** ja ** epiandrosterooni ** ning sihtstruktuur saadakse keemilise modifikatsiooni abil (näiteks metüülimine C6 juures).

#### 2. farmakoloogilised omadused

1. ** toimemehhanism **

- ** Aromataasi inhibiitor **: Eksemestaan seostub kovalentselt aktiivse aromataasi saidiga, pärssides pöördumatult selle võimet muuta androgeene (näiteks testosterooni) östrogeenideks (östradiool, östroon), vähendades östrogeeni taset kehas enam kui 95%.

- ** Steroidstruktuuri eelis **: võrreldes mittesteroidsete inhibiitoritega (näiteks anastrosool), on selle steroidne skelett sarnane endogeensete substraatidega, suurema afiinsusega ja madalama ravimiresistentsusega.

2. ** farmakodünaamika ja farmakokineetika **

- ** biosaadavus **: umbes 1-2 tundide kiire suukaudne imendumine (Tmax), biosaadavus 42%.

- ** Metaboolne rada **: oksüdatiivne metabolism maksa CYP3A4 ensüümi abil inaktiivsete metaboliitidega, näiteks 17- hüdroksüeksemestaan, poolväärtusajaga umbes 24 tundi.

- ** eritumine **: neerude kaudu eritub umbes 42% ja väljaheidete kaudu 42%. Neerupuudulikkusega patsientide jaoks pole vaja annuse kohandamist.

3. ** toksikoloogia ja ohutus **

- Levinumad kõrvaltoimed hõlmavad kuuma välgu, liigesevalu, väsimus ja tõsised kõrvaltoimed on haruldased (näiteks osteoporoos ja kõrgendatud maksaensüümid).

- Kliinilised uuringud on näidanud, et selle kardiovaskulaarne toksilisus on madalam kui tamoksifeenil ja pikaajaline kasutamine on hästi talutav.

#### 3. tootmisprotsess ja optimeerimine

1. ** sünteesi marsruut **

- ** marsruut 1: Androstenedione (AD) kasutamine lähtematerjalina **

1. AD hüdroksüülitakse mikroorganismide abil, et genereerida 11 - hüdroksüandrostenediooni;

2. C6 positsioonis (näiteks Wittigi reaktsioon) tutvustatakse metüleenrühma;

3. Oksüdatiivne dehüdrogeenimine moodustab 1, 4- dieeni struktuur.

** Eelised **: lühemad sammud ja suurem saagis (umbes 50%).

** Puudused **: sõltub mikroobide muundamisest ja sellel on kõrgemad kulud.

- ** marsruut 2: keemiline kogu süntees **

Kasutades epiandrosterooni toorainena, konstrueeritakse steroidne skelett mitmeastmeliste reaktsioonide kaudu.

** Eelised **: biotransformatsiooni etappide vältimine, mis sobib suuremahuliseks tootmiseks.

** Puudused **: sammud on kohmakad ja kogu saagis on madal (umbes 30%).

2. ** Protsessi optimeerimise suund **

- ** Roheline keemia **: Katalüütilise hüdrogeenimise kasutamine traditsiooniliste oksüdentide asendamiseks kolme jäätme tühjenemise vähendamiseks.

- ** Pidev voolutehnoloogia **: parandage reaktsiooni efektiivsust ja vähendage energiatarbimist.

- ** Kristallimisprotsessi parandamine **: parandage kristallvormi puhtust lahusti sõelumise kaudu (näiteks atsetooni/veesüsteem).

#### 4. Kvaliteedikontroll ja standardid

1. ** kvaliteedistandardid **

- järgige ** USP (Ameerika Ühendriikide farmakopöa) **, ** EP (Euroopa farmakopöa) ** ja ** CHP (Hiina farmakopöa) ** Standardid, võtmenäitajad hõlmavad:

- puhtus: suurem või võrdne 99. 0% (HPLC meetod);

- Lisandid: üksik lisand 0 -ga väiksem või võrdne. 1%, kogu lisandid, mis on väiksemad või võrdsed 0. 5%;

- Kaotus kuivatamisel: vähem või võrdne 0. 5%;

- Lahusti jääk: vastake ICH Q3C nõuetele (näiteks metanool<3000 ppm).

2. ** analüütilised meetodid **

-** HPLC-UV **: C18 kromatograafiline veerg, liikuv faas on atsetonitriil-vee gradiendi elueerimine, tuvastuslainepikkus 254 nm.

- ** Massspektromeetria (LC-MS) **: kasutatakse jäljendite lisandite struktuuride tuvastamiseks.

- ** Tuuma magnetresonants (NMR) **: kontrollige molekulaarset struktuuri ja kristallvormi.

3. ** Stabiilsuse uuring **

- Kiirendatud test (40 kraadi /75% RH) näitas, et API -l ei olnud 24 kuu jooksul märkimisväärset lagunemist ja põhikomponendi sisaldus oli üle 98%.

#### 5. Rakendusväljad ja kliiniline areng

1. ** rinnavähi ravi **

-** Esimese rea ravi **: kasutatakse postmenopausis ER+/tema 2- rinnavähi adjuvandi raviks, eriti efektiivne tamoksifeenresistentsete patsientide jaoks.

- ** Metastaatiline rinnavähk **: kombinatsioon CDK4/6 inhibiitoritega (näiteks palbotsikliib) võib pikendada progressioonivaba elulemust (PFS).

2. ** ennetav rakendus **

- Kõrge riskiga populatsioonide (näiteks BRCA mutatsiooni kandjad) keemiapreventsiooniuuringud näitasid, et Exemestaan võib vähendada rinnavähi esinemissagedust 65%.

3. ** kombineeritud teraapia uurimine **

- ** immunoteraapia **: kombineeritud PD -1 inhibiitoritega kasvaja mikrokeskkonna reguleerimiseks (kliinilistes II faasi uuringutes).

- ** Sihitud ravimid **: kombineeritud mTOR inhibiitoritega (everoliimus), et ületada endokriinne resistentsus.

#### 6. turuseisund ja väljavaated

1. ** tootmine ja pakkumine **

- ** Suuremad tootjad **: Pfizer (originaalne uurimistöö), Zhejiang Hisen Pharmaceutical, Jiangsu Hengrui Medicine, jne.

- ** API hind **: umbes $ 5000-6000/kg rahvusvahelisel turul 2023. aastal ja 20-30% madalam Hiinas.

2. ** turunõudlus **

- Ülemaailmne rinnavähi ravimiturg jõuab 2025. aastal eeldatavasti 35 miljardi dollarini, aromataasi inhibiitorid moodustavad enam kui 30% turuosast.

- Konkurents geneeriliste ravimite osas intensiivistub, kusjuures India ja Hiina ettevõtted domineerivad mitte-petendetud turul.

3. ** Tuleviku suundumused **

- ** Uute annusevormide väljatöötamine **: transdermaalsed plaastrid ja pikatoimelised süstid vähendavad suukaudseid kõrvaltoimeid.

- ** Biosimulaarid **: optimeerige sünteesi tee geenitehnoloogia kaudu, et kulusid vähendada.

#### 7. Kokkuvõte ja väljavaade

Eksemestaanist on saanud tugeva ja madala toksilisuse tõttu rinnavähi endokriinravi põhiline ravim. Protsesside optimeerimise ja kombineeritud ravi läbimurde korral loodetakse selle rakenduse ulatus laieneda sellistesse valdkondadesse nagu munasarjavähk ja eesnäärmevähk. Tulevikus suurendab rohelise sünteesi tehnoloogia ja täpsuse ravimite manustamissüsteemide arendamine veelgi selle kliinilist väärtust ja turu konkurentsivõimet.